IT|《科学》：年纪大了，总睡不好觉？罪魁祸首或已被找到( 二 ) 《科学》：年纪大了，总睡不

李世斌博士表示：“因此我们在想，或许在衰老过程中，由于氧化或其他因素，钾离子通道的表达量下降，从而导致年老Hcrt神经元的膜电位去极化，因而更容易被激活。”
基于这样的考虑，研究团队对这类通道进行了分析。在年老小鼠中，KCNQ2/3介导的电流更弱；同时，高分辨率成像显示，它们Hcrt神经元中KCNQ2的表达密度更低。这些结果说明，KCNQ2/3通道介导的复极化电流下调导致年老Hcrt神经元具有高兴奋性，进而引起睡眠碎片化。

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随后，研究团队利用基因编辑工具验证了这个结果：他们破坏了年轻小鼠中的Kcnq2/3基因，这时它们会出现与年老小鼠类似的睡眠碎片化。
基于上述神经机制，研究人员使用药理学方法增强KCNQ2/3介导的复极化电流。KCNQ2/3的激动剂氟吡汀（Flupirtine）使得年老Hcrt神经元的静息电位更加极化、动作电位发放频率降低，也使得年老小鼠睡眠状态也更加稳定。这项实验说明，通过药理学方法增强KCNQ2/3所介导的复极化电流，有望为那些遭受低睡眠质量困扰的人找到新的治疗方案。
值得一提的是，氟吡汀曾被欧盟批准作为非鸦片类镇痛剂，而这种药的副作用之一就是嗜睡。由于发现具有肝脏毒性，氟吡汀的上市许可此后被撤销。如果能寻找到毒副作用更小的全新的KCNQ2/3激动剂，未来我们可以期待沿着这一思路开发出改善睡眠质量的新药。

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对于这项研究，李世斌博士点评道：“这项研究最重要的一点在于，我们找到了老龄化过程中出现睡眠碎片化的一个机制。当然，这可能不是全部机制，但鉴于这个清晰的机制，或许可以对症下药、有针对性地开发相关疗法。”
目前，对于睡眠碎片化的人群——无论是年轻人还是年老的病人，医生往往会不加区分地使用促睡眠药物。但实际上，对于不同人群，导致睡眠问题的机制可能是不同的。在这项研究的基础上，未来对于老年人睡眠障碍的治疗，有望迎来全新的思路。
参考资料：
[1] Shi-Bin Li et al 。，Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging 。 Science （2022） https：//doi.org/10.1126/science.abh3021
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