IT|一种供应不足的关键癌症药物的新来源：基因改造的酵母一种供应不足的关键癌症药物

一个国际研究小组证明，经过改造的酵母细胞可以合成生产关键的癌症药物-- 长春碱（vinblastine）。在2019年的整个夏季和秋季，一些癌症患者的治疗被打断了。原因是缺乏关键的化疗药物长春碱和长春新碱（vincristine），这些药物用于治疗几种形式的癌症。这些药物是从长春花植物的叶子中提取的，没有替代品。长春碱（又称长春花碱）是一种由该植物的活性成分文多林和长春质碱组成的化合物，可以抑制癌细胞的分裂。
尽管这种植物很常见，但制造1克长春碱需要多达2000公斤的干叶。这些材料的供应延迟是造成2019年短缺的主要原因，这种短缺一直持续到2021年。

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来自丹麦技术大学和其他国际组织的科学家们对酵母进行了基因改造，以生产文多林和长春质碱。此外，他们还能够提纯和耦合这两种前体，以创造出乙烯利。因此，已经发现了一种生产这些药物的新的合成方法。研究人员的发现最近发表在《自然》杂志上。
这项研究可能会产生完全不受影响作物种植的因素（如植物疾病和自然灾害）的新的文多林、长春质碱和其他生物碱来源。据DTU Biosustain高级研究员、新论文的主要作者张杰说，由于制造这些化合物的基本成分是面包酵母和简单的可再生底物，因此生产也不容易受到大流行病和全球物流挑战的影响。
“在过去的几年里，我们已经看到了这些药物在市场上出现了几次短缺的情况。这些事件发生的频率越来越高，并且很可能在未来再次发生。当然，我们设想为这些和其他分子建立新的供应链。这个结果是一个概念证明，在扩大规模和进一步优化细胞工厂，以具有成本效益的方式生产这些成分方面，还有很长的路要走。”
抗癌药物的可能新供应链
除了是第一个展示这些抗癌基本药物的全新供应链的研究，该研究还展示了插入微生物细胞工厂的最长的生物合成途径--或"装配线" 。据张杰说，后者本身就是一个很有希望的结果。
长春碱属于所谓的单萜类吲哚生物碱（MIAs）。MIAs具有很强的生物活性，对治疗各种疾病很有帮助。然而，它们是高度复杂的分子，因此，很难合成生产。这项研究旨在证明研究人员可以做到这一点。
“为了证明微生物制造所有MIAs的可行性，我们选择了植物化学中已知的最复杂的化学品之一。当我们在2015年开始的时候，我们并不知道制造长春碱所需的全部途径。我们也没有意识到社会所面临的短缺问题。这是我们所知道的最长的路径，我们知道它很可能编码了30多个酶促反应。最大的挑战是如何用30多个步骤对单个酵母细胞进行编程，并确保重新编程后的细胞能按需要发挥功能，同时能够维持自身。这是主要的挑战，也是我们研究的最大部分。”张杰说：“这一点都不简单。”

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丹麦技术大学的高级研究员和该研究的通讯作者之一Michael Krogh Jensen补充说：“我们必须在细胞的装配线上安排合适的‘人员’ 。我们还需要来自酵母细胞中已有的其他装配线的补充，以使其顺利工作。我们需要所谓的辅助因子。你还需要确保，与此同时，细胞中其他基本功能的起始材料也要到位。”
该团队进行了56次基因编辑，将31个步骤的生物合成途径编入面包酵母。尽管这项工作很困难，而且还需要做更多的工作，但作者预计，酵母细胞将成为一个可扩展的平台，在未来生产3000多种自然发生的MIAs和数百万种新的自然类似物。