科学探索|分子细胞卓越中心等以结构为导向改造致幻剂以治疗抑郁症分子细胞卓越中心等以结构为

目前市售的传统抗抑郁药物通常需要几周甚至几个月后才能起效，并且对三分之一的难治性抑郁症患者无改善作用。近年来，多种致幻剂在抑郁症治疗方面展现了潜能。从“神奇蘑菇”中提取的天然致幻剂裸盖菇素（Psilocybin），于2019年被美国FDA授予作为重度抑郁症和药物抵抗性抑郁症的突破性疗法。
二期临床研究结果表明，裸盖菇素单次用药一天内即可极大改善抑郁症患者症状，且效果可持续三个月以上。但是，致幻剂的致幻副作用限制了其临床研究和应用。因此，科学家长期致力于寻找和研发非致幻且能快速起效的新型抗抑郁药。
1月28日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组与上海科技大学iHuman研究所程建军研究组合作在Science上，发表了题为Structure-based discovery of non-hallucinogenic psychedelic analogs的研究论文。该工作从解析致幻剂与其靶点血清素2A受体（5-HT2AR）的复合物结构出发，发现致幻剂除了先前预测的与5-HT2AR的经典结合模式之外，存在另一种位于经典结合模式上方的、受脂质调控的结合模式。研究人员发现在脂质分子存在下，致幻剂的第二种结合模式对于5-HT2AR下游β-arrestin信号的偏好性激活十分重要；进一步实验结果表明，致幻剂的致幻效果与G蛋白和β-arrestin两条下游信号同时高效率激活密切相关。基于第二种结合模式，研究人员设计并合成了以IHCH-7086和IHCH-7079为代表的一系列5-HT2AR的β-arrestin信号偏好性激动剂；在动物体内实验中证明该系列化合物无致幻作用，但具备与致幻剂相似的快速抗抑郁效果。
Psilocybin（裸盖菇素）在人体内被代谢为psilocin（脱磷酸裸盖菇素），后者与5-HT2AR结合发挥作用。汪胜研究组首先解析了5-HT2AR与内源性配体serotonin（血清素）、致幻剂psilocin、致幻剂LSD（麦角酸二乙基酰胺），以及非致幻剂lisuride（麦角乙脲，帕金森病药物）等四种复合物的晶体结构。LSD和lisuride的麦角灵骨架的结合位置与实验室前期解析的其他麦角灵药物类似，均结合在正位结合位点（orthosteric binding pocket，OBP）；与之前预测的正位结合位点不同，serotonin和psilocin受脂质调控结合在OBP上方的延伸性口袋（Extended binding pocket，EBP）。进一步实验结果表明该脂质为monoolein（甘油单油酸酯），可占据5-HT2AR独有的侧边口袋（side-extended pocket，SEP），并与TM5的残基有一定极性相互作用。实验表明monoolein通过G2385.42残基位置进入OBP，激活5-HT2AR下游的G蛋白信号并且该信号的激活可以被5-HT2AR的选择性抑制剂MDL100907所抑制。
研究人员认为serotonin和psilocin在5-HT2AR中的两种不同结合形式（OBP和EBP），可能对受体功能产生不同影响。实验发现单独monoolein无法激活5-HT2AR下游的β-arrestin信号，但在serotonin存在的情况下可剂量依赖性地激活β-arrestin信号。相比之下，LSD存在的情况下，未能深入OBP的monoolein则不能激活β-arrestin信号。结果表明serotonin和psilocin的第二种结合模式对其β-arrestin信号的激活十分重要。
5-HT2AR-LSD和5-HT2AR-lisuride的结构比对表明，LSD中两个乙基均接触EBP中的残基Y3707.43，而lisuride只有一个乙基与其相互作用。实验发现5-HT2AR-Y370^7.43W突变体能显著提高lisuride的β-arrestin信号，而对于G蛋白信号影响不大。然而由于Y3707.43直接与LSD的两个乙基相互作用，Y3707.43W突变体同时降低了LSD介导的G蛋白信号和β-arrestin信号。结果表明虽然LSD和lisuride在OBP中结合模式相似，但在EBP中结合模式的不同导致其与TM7的相互作用不同，从而影响了下游的β-arrestin信号。
早期研究表明，致幻剂对5-HT2AR的亲和力与其精神活性密切相关。动物行为模型不能精确捕捉到由致幻剂在人类中产生的知觉、认知和情绪的扰动。然而，研究表明，小鼠头部抽搐反应（Head twitch response，简称HTR）与人类产生致幻剂诱导产生的幻觉密切相关。研究人员进一步通过搭建的基于磁信号检测小鼠HTR的模型中验证了5-HT2AR-Y370