科学探索|分子细胞卓越中心等以结构为导向改造致幻剂以治疗抑郁症( 二 ) 分子细胞卓越中心等以结构为

^7.43W点突变小鼠可以成功抹去LSD的HTR效应，同时保留了LSD的抗抑郁效果。结果表明致幻剂的精神活性作用需要5-HT2AR介导高效率的信号转导，且致幻剂的致幻效果和抗抑郁效果可通过改变5-HT2AR激动剂的药理学活性而分离。
通过上述数据，研究人员推测靶向EBP可以增强5-HT2AR介导的β-arrestin信号，有利于设计出β-arrestin信号偏好性配体。实验室前期的研究结果表明抗精神病药物的头部基团均与其GPCR靶向受体的EBP相结合，并且5-HT2AR是非典型抗精神病药物的重要靶点之一。通过分析市售的几十种抗精神病药物，研究人员锁定了2019年FDA批准上市的lumateperone（卢美哌隆，5-HT2AR的抑制剂），并解析了其与5-HT2AR的复合物晶体结构，发现lumateperone头部基团的四环骨架结合在5-HT2AR的EBP 。研究人员基于结构设计并合成了头部基团IHCH-7113 。进一步数据表明，IHCH-7113具有微弱的β-arrestin信号偏好性且在5-HT2AR两条下游信号通路中均具有较高的激活效率，可诱导小鼠产生HTR 。
研究人员进一步通过基于磁信号检测小鼠HTR的模型中检测了IHCH-7086，IHCH-7079（IHCH-7086类似物）的致幻效果，结果表明具有明显的β-arrestin信号偏好性的IHCH-7086和IHCH-7079在注射高剂量（10 mg/kg）的情况下不会诱导小鼠产生HTR 。随后，研究人员在不同方法构建的小鼠抑郁样模型中验证了IHCH-7086和IHCH-7079的抗抑郁效果，实验结果表明IHCH-7079和IHCH-7086与先前已报道的LSD所具有的抗抑郁效果类似，能够明显改善小鼠的抑郁样行为，并且5-HT2AR的选择性抑制剂MDL100907能抑制其改善作用。
进一步通过以结构为导向的化合物理性设计，研究人员在IHCH-7113的基础上引入甲氧基苯基合成了IHCH-7086及其系列衍生物；使其相对lumateperone的氟苯基避开5-HT2AR的PIF结构域（决定了lumateperone的抑制剂效果）；按照设计，该系列化合物将以结合EBP为主（β-arrestin偏好），同时避开结合OBP的脂质结合口袋（G 蛋白偏好）。通过解析IHCH-7086和5-HT2AR的复合物晶体结构，IHCH-7086在5-HT2AR中的结合模式的确如研究人员所设想，且IHCH-7086表现出明显的β-arrestin信号偏好性。
该研究深入阐明了致幻的分子机制，有助于理解致幻剂缓解抑郁症的药理机制，为新型速效、长效抗抑郁药物的研发提供了理论指导。研究工作得到科技部重点研发项目、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、科技部青年千人基金、上海市科学技术委员会启明星计划项目等的资助。研究工作得到分子细胞卓越中心化学生物学技术平台和动物实验技术平台的支持。
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图1.脂质对5-HT2AR的激活

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图2.脂质存在下serotonin和psilocin结合在EBP中

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图3.Y3707.43对lisuride和LSD激活5-HT2AR下游信号的影响

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图4.5-HT2AR-Y370^7.43W小鼠对LSD的致幻和抗抑郁效果的影响